Decodificando el sistema inmunológico humano

Por primera vez en la historia, los investigadores están secuenciando de manera integral el sistema inmunitario humano, que es miles de millones de veces más grande que el genoma humano. En un nuevo estudio publicado en Nature from Human Vaccines Project, los científicos han secuenciado una parte clave de este vasto y misterioso sistema: los genes que codifican el repertorio de receptores de células B en circulación.

Nuevos objetivos para las vacunas

En la secuenciación de estos receptores tanto en adultos como en bebés, los científicos encontraron superposiciones sorprendentes que podrían proporcionar nuevos objetivos potenciales de anticuerpos para vacunas y terapias que funcionan en todas las poblaciones. Como parte de una gran iniciativa de varios años, este trabajo busca definir los fundamentos genéticos de la capacidad de las personas para responder y adaptarse a una inmensa variedad de enfermedades.

Dirigido por científicos del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y el Centro de Supercomputación de San Diego, este avance es posible debido a la fusión de la investigación biológica con la supercomputación de fronteras de gran potencia. Si bien el Proyecto del genoma humano secuenció el genoma humano y condujo al desarrollo de nuevas herramientas genómicas, no abordó el tamaño y la complejidad del sistema inmunitario humano.

Sistema inmunitario, nuevos estudios

“Un desafío continuo en los campos de la inmunología humana y el desarrollo de vacunas ha sido que no contamos con datos de referencia completos sobre el aspecto del sistema inmunitario humano normal y saludable”, dice James E. Crowe, Jr., MD, Director de la Vacuna Vanderbilt Centro de Vanderbilt University Medical Center, autor principal del nuevo artículo, que se publicó en línea en Nature el 13 de febrero. “Antes de la era actual, las personas asumían que sería imposible realizar un proyecto de este tipo porque el sistema inmunológico es teóricamente tan grande, pero este nuevo documento muestra que es posible definir una gran porción, porque el tamaño del repertorio de receptores de células B de cada persona es inesperadamente pequeño “.

El nuevo estudio analiza específicamente una parte del sistema inmunitario adaptativo, los receptores de células B circulantes que son responsables de la producción de anticuerpos que se consideran el principal determinante de la inmunidad en las personas. Los receptores seleccionan aleatoriamente y se unen a segmentos de genes, formando secuencias únicas de nucleótidos conocidos como “clonotipos” de receptores. De esta manera, un pequeño número de genes puede conducir a una increíble diversidad de receptores, lo que permite al sistema inmunitario reconocer casi cualquier patógeno nuevo.

Nuevas claves para identificación de anticuerpos

Al llevar a cabo la leucaféresis en tres adultos individuales, los investigadores clonaron y secuenciaron hasta 40 mil millones de células para secuenciar las combinaciones de segmentos de genes que comprenden los receptores de células B circulantes, logrando una secuencia de profundidad nunca antes hecha. También secuenciaron la sangre del cordón umbilical de tres bebés. La idea era recopilar una gran cantidad de datos sobre algunos individuos, en lugar del modelo tradicional de recopilar solo algunos puntos de datos sobre muchos.

“La superposición en las secuencias de anticuerpos entre individuos fue inesperadamente alta”, explica Crowe, “incluso mostrando algunas secuencias de anticuerpos idénticas entre adultos y bebés en el momento del nacimiento”. Comprender este punto en común es clave para identificar los anticuerpos que pueden ser objetivos de las vacunas y tratamientos Que funcionan de manera más universal a través de poblaciones.

Capacidad de computación al servicio de la investigación del sistema inmune

Una pregunta central era si las secuencias compartidas entre los individuos eran el resultado del azar, en lugar del resultado de algún factor biológico o ambiental común. Para abordar este problema, los investigadores desarrollaron un repertorio de receptores de células B sintéticos y encontraron que “la superposición observada experimentalmente fue significativamente mayor que lo que se esperaría por casualidad”, dice Robert Sinkovits, Ph.D., del Centro de supercomputación de San Diego en La Universidad de California, San Diego.

Como parte de un consorcio único creado por el Proyecto de Vacunas Humanas, el Centro de Supercomputación de San Diego aplicó su considerable poder de cómputo para trabajar con los múltiples terabytes de datos. Un principio central del proyecto es la fusión de biomedicina y la computación avanzada. “El Proyecto de vacunas humanas nos permite estudiar problemas a una escala mayor de lo que normalmente sería posible en un solo laboratorio”, dice Sinkovits.

Decodificar el sistema inmunológico humano

Se está realizando un trabajo continuo de colaboración para expandir este estudio, que incluye: secuenciar otras áreas del sistema inmunitario adaptativo, el repertorio de células T; añadiendo datos demográficos adicionales como supercentenarios y poblaciones internacionales; y la aplicación de algoritmos controlados por la inteligencia artificial para minar aún más los conjuntos de datos para obtener información. El objetivo es continuar interrogando los componentes compartidos del sistema inmunológico para desarrollar vacunas e inmunoterapias más seguras y bien dirigidas que funcionen en todas las poblaciones.

“Debido a los recientes avances tecnológicos, ahora tenemos una oportunidad sin precedentes para aprovechar el poder del sistema inmunitario humano para transformar fundamentalmente la salud humana”, dice Wayne Koff, Ph.D., Director Ejecutivo del Proyecto Human Vaccines. “Decodificar el sistema inmunológico humano es fundamental para enfrentar los desafíos globales de las enfermedades infecciosas y no transmisibles, desde el cáncer hasta el Alzheimer y la influenza pandémica. “Este estudio marca un paso clave para entender cómo funciona el sistema inmunológico humano, estableciendo el escenario para el desarrollo de productos de salud de próxima generación a través de la convergencia de la genómica y las tecnologías de monitoreo inmunitario con aprendizaje automático e inteligencia artificial”.

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El nuevo artículo, “Alta frecuencia de clonotipos compartidos en repertorios de receptores de células B humanas”, se publicó en línea en Nature el 13 de febrero de 2019 y aparecerá en la edición impresa del 21 de febrero de 2019. El trabajo fue apoyado por una subvención del Proyecto de Vacunas Humanas y el financiamiento institucional del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt.

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